Conditions chromosomiques

Conditions chromosomiques: Introduction

Les maladies chromosomiques sont des maladies génétiques dans lesquelles une grande partie du code génétique a été perturbée. Les chromosomes sont de longues séquences d'ADN contenant des centaines ou des milliers de gènes. Chaque personne possède 2 copies de chacun des 23 chromosomes, appelées chromosomes 1..22 (ou «autosomes») et le 23ème est le chromosome sexuel, qui est soit X et Y. Les hommes sont XY et les femmes sont XX dans le 23ème chromosome paire.

Le type le plus courant de maladie chromosomique est une trisomie impliquant un triplet de chromosomes. Les conditions de trisomie sont des conditions chromosomiques dans lesquelles la maladie résulte d'un chromosome supplémentaire. Les humains normaux possèdent deux copies des chromosomes non sexuels 1..22 et la maladie survient si un fœtus obtient à tort une troisième copie de l’un de ces chromosomes.

Symptômes de conditions chromosomiques

• Les symptômes peuvent varier selon le chromosome impliqué
• Anomalie génétique
• Large gamme de symptômes possibles
• plus de symptômes. »

A tort diagnostiqué avec des conditions chromosomiques?

• Causes cachées des affections chromosomiques (éventuellement mal diagnostiquées)

Conditions chromosomiques: histoires de patients connexes

Conditions chromosomiques: décès

Types de conditions chromosomiques

Causes des affections chromosomiques

Plus d'informations sur les causes des conditions chromosomiques:

• Conditions chromosomiques en tant que symptôme

Anomalies chromosomiques

Un chromosome est un porteur d'informations génétiques. Les anomalies chromosomiques sont des affections génétiques résultant d'un problème avec l'une des 23 paires de chromosomes. Une anomalie chromosomique peut affecter le nombre de chromosomes, la structure de certains chromosomes ou la composition des chromosomes.

Il existe plusieurs syndromes génétiques différents dus à des chromosomes manquants ou supplémentaires, notamment:

• Trisomie 21 ou syndrome de Down
• syndrome de Turner
• Trisomie 18
• Trisomie 13

En outre, il existe de nombreux syndromes de microdélétion et de microduplication provoqués par de petits changements chromosomiques, le plus connu d'entre eux étant le syndrome de délétion 22 q11.2.

Les anomalies chromosomiques, en fonction de leur taille ou de leur emplacement, peuvent provoquer diverses anomalies congénitales et caractéristiques faciales dysmorphiques, ainsi que des retards de croissance et de développement.

Diagnostic des anomalies chromosomiques

Le diagnostic d'une anomalie chromosomique comprend un examen approfondi des antécédents médicaux et familiaux de votre enfant, ainsi qu'un examen physique visant à rechercher des indicateurs spécifiques d'une anomalie chromosomique, suivis de tests génétiques spécifiques.

Si une anomalie chromosomique est diagnostiquée chez votre enfant, le médecin peut vous recommander d’effectuer des tests génétiques supplémentaires pour déterminer si d’autres membres de la famille courent un risque de développer des affections spécifiques et calculer le risque de transmission de cette affection aux générations futures.

Traitements

Traitements

Dans de nombreux cas, il n’existe aucun traitement ni traitement pour les anomalies chromosomiques. Cependant, certaines interventions peuvent inclure:

• Conseil génétique. Si les tests indiquent que votre enfant a une anomalie chromosomique, vous rencontrerez un conseiller en génétique qui vous expliquera les caractéristiques de la maladie, les caractéristiques à court et à long terme, les interventions pouvant s'avérer utiles et le risque de récurrence chez d'autres membres de la famille.
• Ergothérapie. Votre enfant peut avoir besoin de l'aide d'un ergothérapeute pour acquérir certaines compétences de la vie quotidienne, telles que s'habiller, se laver, se nourrir et accomplir des tâches scolaires telles que l'écriture.
• Thérapie physique. Un physiothérapeute peut aider votre enfant à apprendre à développer sa force musculaire, à améliorer ses capacités motrices et à accomplir davantage de tâches quotidiennes.
• Médicaments cardiovasculaires. Pour certaines affections chromosomiques, un cardiologue vous prescrira des médicaments pour prévenir la dilatation (élargissement) de l'aorte de votre enfant et d'autres vaisseaux sanguins.

Il est assez courant que les enfants présentant des anomalies chromosomiques soient atteints de malformations congénitales ou courent un risque accru de problèmes médicaux futurs, y compris de retards de développement. Les patients sont souvent examinés par un certain nombre de médecins spécialisés chez Riley, chez IU Health, afin de garantir le meilleur traitement possible pour ces divers problèmes.

1. Diagnostic prénatal des troubles chromosomiques - Aspects moléculaires

Les mesures standard des résultats pour la santé de la population sont basées sur les taux de mortalité maternelle, infantile et des moins de cinq ans. Les soins de santé dispensés à la mère et à l'enfant à naître constituent la partie la plus importante de la santé de la population. Par conséquent, les soins de santé maternelle et infantile pendant la grossesse et l'accouchement, l'évaluation de tous les risques pendant la grossesse sont d'une importance capitale pour tout système de santé.

On sait que la mortalité périnatale est causée dans 20-25% des cas par des anomalies inhalées du fœtus et que beaucoup d’entre elles pourraient être expliquées par des troubles génétiques. En général, une maladie génétique est une maladie causée par des anomalies dans les gènes ou les chromosomes. Les chromosomes sont des corps complexes dans le noyau cellulaire, porteurs de gènes. Alors que certaines maladies sont dues à des anomalies génétiques acquises dans quelques cellules au cours de la vie, le terme «maladie génétique» désigne le plus souvent des maladies présentes dans toutes les cellules du corps et présentes depuis la conception. Certains troubles génétiques sont causés par des anomalies chromosomiques dues à des erreurs de méiose, processus qui produit des cellules reproductrices telles que le sperme et les ovules. Les exemples incluent le syndrome de Down (chromosome supplémentaire 21), le syndrome de Turner (45X0) et le syndrome de Klinefelter (un homme avec 2 chromosomes X). D'autres modifications génétiques peuvent survenir lors de la production de cellules germinales par le parent. Un exemple en est les mutations répétées par expansion de triplets qui peuvent causer le syndrome de X fragile ou la maladie de Huntington. Des gènes défectueux peuvent également être hérités des parents. Dans ce cas, la maladie génétique est connue sous le nom de maladie héréditaire. Cela peut souvent se produire de manière inattendue lorsque deux porteurs sains d'un gène récessif défectueux se reproduisent.

Les anomalies chromosomiques sont des perturbations du contenu chromosomique normal de la cellule et sont une cause majeure de maladies génétiques chez l'homme; certaines anomalies chromosomiques ne causent pas de maladie chez les porteurs, telles que les translocations ou les inversions chromosomiques, bien qu'elles puissent conduire à des proportions plus élevées de troubles chromosomiques chez l'enfant. Nombre anormal de chromosomes ou d'ensembles de chromosomes aneuploïdiques caled peut provoquer une maladie mortelle ou donner lieu à des troubles génétiques. En outre, le gain ou la perte de matériel chromosomique peut entraîner des troubles génétiques (suppression, copie supplémentaire sous forme de trisomie). Les mutations chromosomiques produisent des changements dans les chromosomes entiers (plus d'un gène) ou dans le nombre de chromosomes présents.

1.1 Les anomalies chromosomiques majeures

Le risque d'anomalies chromosomiques augmente avec l'âge de la mère, principalement parce que les événements non dysfonctionnels de la méiose sont plus probables et entraînent des trisomies. Pour le rendre plus complexe, il faut ajouter le «mosaïcisme». Une «mosaïque» est une personne avec une combinaison de deux lignées cellulaires ayant des caryotypes différents (normal et anormal). Lorsque le caryotypage est effectué, plusieurs cellules sont analysées pour éliminer cette possibilité. L’état de la mosaïque n’est pas aussi grave que celui du caryotype complètement anormal, les caractéristiques peuvent ne pas être aussi marquées et des naissances vivantes peuvent être possibles. Parfois, la mosaïque est confinée au placenta («mosaïcisme placentaire confiné»).

Un placenta avec un caryotype anormal (mosaïcisme confiné) peut mener à une mortinaissance, même si le fœtus a un caryotype normal; à l'inverse, un placenta présentant un caryotype normal peut permettre une survie plus longue chez un fœtus présentant une anomalie chromosomique. Rarement, une translocation d'une partie d'un chromosome sur un autre du parent sera transmise à l'enfant sous forme de trisomie partielle (telle que 6p + ou 16p +), qui peut ne pas être aussi grave qu'une trisomie complète.

Trisomie 21 (chromosome supplémentaire 21): syndrome de Down; incidence basée sur l'âge de la mère, bien que le type de translocation soit familial; les caractéristiques peuvent inclure: les plis épicantraux, le pli simien, la brachycéphalie, les anomalies cardiaques.

Trisomie 18 (47, XY, + 18): les caractéristiques comprennent la micrognathie, le chevauchement des doigts, le rein en fer à cheval, les pieds à bascule, les anomalies cardiaques, la hernie diapragmatique, l'omphalocèle.

Trisomie 13 (syndrome de Patau également appelé syndrome D): la microcéphalie, la fente labiale et / ou palatine, la polydactylie, les anomalies cardiaques, l'holoprosencéphalie.

Trisomie 16: Vu dans les avortements à partir du premier trimestre. Jamais vivant.

Monosomie X: syndrome de Turner (45, X 0); peut survivre à l'âge adulte; les caractéristiques comprennent la petite taille, l’hygrome kystique du cou (entraînant une nouaison), la stérilité, la coarctation.

Syndrome de Klinefelter (XXY, un homme avec 2 chromosomes X); bas du corps allongé, gynécomastie, atrophie testiculaire (incidence: 1/500 hommes)

Triploïdie: Il existe souvent une taupe hydatidiforme partielle du placenta. Les caractéristiques fœtales incluent 3-4 syndactylies, pont nasal en retrait, petite taille.

Idic 15 ou isodicentrique 15: duplication inversée du chromosome 15 ou de la tétrasomie 15

Le syndrome de Jacobsen est également appelé trouble de délétion terminale 11q. C'est un trouble très rare. Les personnes touchées ont une intelligence normale ou un léger retard mental, avec de faibles compétences d'expression. La plupart ont un trouble de la coagulation.

XYY syndorm. Les garçons XYY sont généralement plus grands que leurs frères et soeurs. Comme les garçons XXY et les filles XXX, elles sont un peu plus susceptibles d'avoir des difficultés d'apprentissage.

Syndrome Triple XXX. Les filles XXX ont tendance à être grandes et minces. Ils ont une incidence plus élevée de dyslexie.

Une foule d'autres anomalies chromosomiques sont possibles. En général, une perte fœtale plus tôt dans la gestation et de multiples pertes fœtales suggèrent plus fortement une possible anomalie chromosomique.

1.2 Diagnostic prénatal

Le diagnostic prénatal utilise diverses techniques pour déterminer l'état de santé et l'état du fœtus à naître. Sans connaissances acquises grâce au diagnostic prénatal, le fœtus ou la mère, ou les deux à la fois, pourraient être difficiles à prendre.

Plus précisément, le diagnostic prénatal est utile pour:

Gérer les semaines restantes de la grossesse

Déterminer l'issue de la grossesse

Planification des complications possibles avec le processus de naissance

Planification des problèmes pouvant survenir chez le nouveau-né

Décider de poursuivre la grossesse

Recherche de conditions pouvant influer sur les futures grossesses

Il existe une variété de techniques non invasives et invasives disponibles pour le diagnostic prénatal. Chacun d'entre eux ne peut être appliqué que pendant des périodes spécifiques pendant la grossesse pour une plus grande utilité.

Les indications des tests de diagnostic prénatal comprennent: l’âge de la mère, le syndrome de Down lors d’une grossesse précédente ou d’une vie familiale, des aberrations structurelles lors de grossesses précédentes ou chez des membres de la famille, des génopaties autosomiques, des troubles génétiques liés au chromosome X, des anomalies du tube neural lors de grossesses précédentes, un retard mental dans la famille ( liée à X fragile), suspicion échographique présente, consanguinité, constatation pathologique lors du dépistage sérologique prénatal, autres raisons (infection virale, rayonnement).

1.3 Source des échantillons pour le test prénatal

Le diagnostic prénatal des chromosomopathies et des troubles génétiques repose sur des techniques invasives et non invasives.

Échantillonnage des villosités choriales (CVS) Dans cette procédure, un cathéter est passé dans le vagin à travers le col utérin et dans l'utérus jusqu'au placenta en développement sous contrôle échographique. Les approches alternatives sont transvaginales et transabdominales. L'introduction du cathéter permet l'échantillonnage de cellules à partir des villosités choriales du placenta. Ces cellules peuvent ensuite être analysées par diverses techniques. Le test le plus couramment utilisé sur les cellules obtenues par CVS est l'analyse chromosomique pour déterminer le caryotype du fœtus. Les cellules peuvent également être cultivées en culture pour une analyse biochimique ou biologique biologique. Le CVS peut être effectué en toute sécurité entre 9, 5 et 12, 5 semaines de gestation.

Le SVC a le désavantage d'être une procédure invasive et son taux de morbidité est faible mais significatif pour le fœtus; ce taux de perte est environ 0, 5 à 1% plus élevé que chez les femmes amniocentiques. Rarement, le SVC peut être associé à des défauts du membre chez le fœtus. La possibilité d'une sensibilisation maternelle du Rh est présente. Il est également possible que les cellules sanguines maternelles du développement du placenta soient échantillonnées à la place des cellules foetales et confondent l'analyse des chromosomes. Le matériel obtenu est utilisé pour l'hybridation fluorescente in situ (FISC), les répétitions en tandem court (STR), l'ADN et certaines analyses biochimiques.

L'amniocenthésie (aspiration transvaginale du liquide amnionique pendant les 15 à 20 semaines de grossesse) est la méthode la plus utilisée (risque inférieur à 0, 5%) pour les prélèvements, quel que soit le type d'analyse.

Le concept préconception - diagnostic préimplantatoire est une possibilité appliquée dans le cadre de la fécondation in vitro (FIV) pour établir un diagnostic au stade gamète ou pour effectuer la biopsie d’un ou deux blastomères par aspiration avec micropipette. Le diagnostic préimplantatoire est maintenant proposé comme alternative au diagnostic prénatal conventionnel dans les cas suivants: troubles héréditaires récessifs ou dominants liés au chromosome X, troubles monogéniques de la transmission authosomique (récessive ou dominante) et détection des translocations (couples porteurs d’anomalie chromosomique). nombre ou structure).

Le prélèvement sanguin maternel des cellules sanguines fœtales est une nouvelle technique non invasive qui exploite le phénomène des cellules sanguines fœtales accédant à la circulation maternelle à travers les villosités placentaires. Habituellement, seul un très petit nombre de cellules fœtales pénètre dans la circulation maternelle de cette manière (pas assez pour produire un test de Kleihauer-Betke positif en cas d'hémorragie fœto-maternelle). Les cellules fœtales peuvent être triées et analysées selon diverses techniques pour rechercher des séquences d'ADN particulières, mais sans les risques inhérents inhérents à ces deux dernières procédures invasives. L'hybridation in situ en fluorescence (FISH) est une technique qui peut être appliquée pour identifier des chromosomes particuliers des cellules fœtales récupérées dans le sang maternel et pour diagnostiquer des états aneuploïdes tels que la trisomie et la monosomie X.

Le problème avec cette technique est qu’il est difficile d’obtenir beaucoup de cellules sanguines foetales. Il peut ne pas y en avoir assez pour déterminer de manière fiable les anomalies du caryotype fœtal ou pour rechercher d’autres anomalies.

1.4 Analyse moléculaire

Les technologies développées pour le projet du génome humain, la récente augmentation des séquences d'ADN disponibles ainsi que le rythme croissant des découvertes et de la caractérisation de gènes ont tous contribué à la création de nouvelles plates-formes techniques qui ont amélioré le spectre des troubles pouvant être diagnostiqués avant la naissance. L'importance de la détermination de la mutation causant la maladie ou de l'information des marqueurs génétiques liés avant de se lancer dans un diagnostic prénatal basé sur l'ADN est toutefois toujours soulignée.

Différentes technologies d'hybridation par fluorescence in situ (FISH) offrent une résolution accrue pour l'élucidation des anomalies chromosomiques structurelles qui ne peuvent pas être résolues par des analyses cytogénétiques plus classiques, notamment les syndromes de micro délétion, les duplications et translocations cryptiques ou subtiles, les réarrangements complexes impliquant de nombreux chromosomes et les chromosomes marqueurs. . L'interphase FISH et la réaction en chaîne de la polymérase par fluorescence quantitative sont des outils efficaces pour le diagnostic prénatal rapide de certaines aneuploïdies, cette dernière étant considérée comme la plus rentable si les analyses sont effectuées à grande échelle. Il existe un débat sur le point de savoir si cette approche devrait être utilisée en complément du caryotypage ou si elle devrait être utilisée comme test autonome dans des groupes sélectionnés de femmes.

FISH en phase et en métaphase, soit en une analyse à sonde unique, soit en utilisant plusieurs sondes chromosomiques, peut donner des résultats fiables dans différentes situations cliniques.

Il convient de noter que les signaux de sonde peuvent varier à la fois entre les diapositives (en fonction de l'âge, de la qualité, etc. des écarts en métaphase) et au sein d'une diapositive. Lorsqu'une suppression ou un réarrangement est suspecté, le signal sur le chromosome normal est le meilleur contrôle de l'efficacité de l'hybridation et la sonde de contrôle fournit également un contrôle interne de l'efficacité de la procédure FISH.

En fonction de la sensibilité et de la spécificité de la sonde et du nombre de cellules analysées, la possibilité d'un mosaïcisme doit être envisagée et des commentaires formulés, le cas échéant. En utilisant des sondes spécifiques au locus, au moins 5 cellules doivent être marquées pour confirmer ou exclure une anomalie. Analyse multiprobe: trois cellules par sonde doivent être marquées pour confirmer un schéma de signal normal. Si un modèle anormal est détecté, une confirmation est recommandée. Dans le dépistage prénatal en interphase des signaux d'aneuploïdie, il faut contrer au moins 30 cellules pour chaque ensemble de sondes. Un minimum de 100 cellules doit être marqué.

Lorsque l'hybridation n'est pas optimale, le test doit être répété. Quand une suppression ou un autre réarrangement est suspecté, les résultats doivent être confirmés avec au moins une autre sonde.

Les résultats doivent de préférence être suivis d'une analyse de caryotype. Ceci est essentiel en cas de divergence entre les résultats attendus du laboratoire et la référence clinique.

Avant d’utiliser le FISH en tant que technique de diagnostic, le personnel a besoin d’une formation appropriée sur le type d’échantillons à analyser. Les laboratoires devraient établir des normes pour la classification des observations et l'interprétation des résultats.

Plus récemment, une nouvelle méthode d'identification rapide des anomalies chromosomiques a été mise au point sous la forme d'hybridation génomique comparative à matrice à haute résolution (aCGH) qui fournit une analyse à l'échelle du génome du nombre de copies chromosomiques et du changement structurel. La technologie de la puce permet d’enquêter sur les causes génétiques associées à des caractéristiques dysmorphiques, un retard mental, un retard de développement, de multiples anomalies congénitales. La puce commerciale comprend plus de 40 anomalies, notamment des duplications et des régions de microdélétion. L'évaluation de cette technique devrait permettre de prouver scientifiquement les avantages cités.

www.ncbi.nlm.nih.gov

Le diagnostic prénatal des maladies génétiques

Peter Wieacker

1 Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Münster

Johannes Steinhard

2 Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Université médicale allemande, Universitätsklinikum Münster

Contexte

Le diagnostic prénatal est un sous-domaine de la génétique clinique et de la gynécologie qui illustre l'intégration efficace de la médecine théorique et clinique. Les étapes marquantes de son histoire comprennent le développement de méthodes cytogénétiques, génétiques moléculaires et cytogénétiques moléculaires, ainsi que les avancées en échographie. Cette dernière technique améliore non seulement la sécurité des procédures invasives, mais permet également un diagnostic plus précoce et plus fiable des malformations congénitales.

Cet article fournit une vue d'ensemble du sujet à la lumière de la littérature, des directives et des recommandations examinées de manière sélective.

Résultats et conclusion

Le diagnostic prénatal invasif est le plus souvent réalisé pour évaluer l'ensemble de chromosomes embryonnaires / fœtaux. Un nombre croissant de maladies monogéniques peuvent être diagnostiquées avant la naissance par des tests génétiques ou biochimiques, en fonction de la maladie recherchée. À l'heure actuelle, les tests génétiques ne permettent pas de diagnostiquer de manière fiable les maladies polygéniques et multifactorielles, bien qu'un certain nombre de malformations puissent être diagnostiquées avant la naissance par échographie. Nous discutons des applications et des limites des techniques invasives et non invasives pour le diagnostic prénatal.

Le terme diagnostic prénatal comprend strictement toutes les modalités de diagnostic visant à obtenir des informations sur l'embryon ou le fœtus. Cependant, dans son utilisation plus restreinte, il fait référence à l'identification prénatale de maladies génétiquement déterminées et de leur traitement. Reconnaissant les progrès accomplis dans ce domaine, l'association médicale allemande (Bundesärztekammer, BÄK) a publié des lignes directrices sur le diagnostic prénatal de la maladie et son traitement en 1998 (1).

Une maladie d'origine totalement ou partiellement génétique est présente chez environ 4% des nouveau-nés. Les maladies génétiquement déterminées ou co-déterminées peuvent être divisées en trois groupes:

Maladies monogénétiques causées par une mutation d'un seul gène

Maladies polygénétiques / multifactorielles causées par des mutations dans plusieurs zones génétiques ainsi que par des facteurs exogènes.

L'article qui suit portera sur les applications et les limites du diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques et des maladies monogénétiques, mais ne portera pas sur le diagnostic échographique des anomalies fœtales, qu'elles se produisent isolément ou dans le cadre de syndromes, y compris de maladies monogénétiques.

Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques

Les raisons courantes pour l'analyse du caryotype sont:

Âge de la mère: la probabilité d'anomalies chromosomiques augmente avec l'âge de la mère (Figure 1). Environ la moitié des anomalies chromosomiques sont imputables à la trisomie 21 (syndrome de Down) (2).

Probabilité d'une anomalie chromosomique chez le nouveau-né en fonction de l'âge de la mère (d'après Hooke, 1981) (2)

Suite à un résultat anormal d'un dépistage non invasif

Suite à une échographie indiquant la possibilité d’un problème chromosomique

En présence d'une translocation, d'une inversion ou d'une insertion connue dans l'un des parents; dans ces cas, la probabilité d'une aberration non équilibrée est accrue, en plus du risque lié à l'âge de la mère.

Anomalie chromosomique chez un enfant existant du couple. Par exemple, après la naissance d'un enfant atteint de trisomie libre, le risque d'anomalie chromosomique numérique est augmenté de 1% pour chaque enfant ultérieur par rapport aux autres parents du même âge (3).

Comme l'analyse chromosomique nécessite du matériel cellulaire, une intervention appropriée est nécessaire, et plusieurs d'entre elles sont disponibles, en fonction de la gestation, de la question clinique et du risque d'intervention (Tableau 1, eBox 1).

Modifié de Bethune 2007 (8) et Nicolaides 2008 (9); MA, âge maternel; PAPP-A, protéine plasmatique A associée à la grossesse; HCG, gonadotrophine chorionique humaine; NT, clarté nucale; AFP, alpha 1 fœtoprotéine; E3, estriol

Les conditions préalables à une mesure interprétable de l'épaisseur nucale incluent la qualification de l'opérateur, le choix de la durée d'investigation appropriée et des considérations techniques. L'inclusion de paramètres supplémentaires tels que la mesure de l'os nasal, l'évaluation Doppler de la valvule tricuspide et du canal veineux, ainsi que l'angle facial permettent d'augmenter les taux de détection individualisés de la trisomie 21 jusqu'à 95% (tableau 2).

Paramètres biochimiques

Au cours des dernières années, la mesure de la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) et de la protéine plasmatique A associée à la grossesse (PAPP-A) dans le sérum maternel entre la onzième et la quatorzième semaine de grossesse s'est de plus en plus établie, en association avec la mesure de la clarté nucale et la âge (test combiné du premier trimestre). (5). Auparavant, le triple test était proposé (6) et mesurait l’alpha fétoprotéine (AFP), la HCG et l’estriol libre entre 15 et 20 semaines. Un autre paramètre biochimique, l'inhibine A, ajouté au triple test, donne ce que l'on appelle le test quadruple (7). Une évaluation précise de l'âge gestationnel est essentielle pour interpréter les paramètres biochimiques. Étant donné que les mesures PAPP-A et HCG associées à la mesure de la translucidité nucale sont toujours effectuées en conjonction avec la biométrie fœtale, par exemple en utilisant la longueur de la crête coronaire, ceci permet une évaluation simultanée de l'âge gestationnel. Ce n'est pas le cas avec le triple test. Les laboratoires calculent les risques individuels pour la trisomie 21, 13 et 18 et pour les anomalies du tube neural en utilisant la gestation rapportée par le gynécologue. Cela implique souvent l'utilisation de la dernière période menstruelle, ce qui conduit à un niveau d'erreur relativement élevé. Selon notre expérience, les couples sont souvent inquiétés inutilement par un triple test mal calculé. Ceci, combiné à la possibilité d'une évaluation des risques plus précoce et plus précise au premier trimestre, constitue un argument contre le triple test.

Diagnostic prénatal des maladies à détermination monogénétique

A l'heure actuelle, environ 5000 maladies connues sont héritées d'une manière mendélienne monogénétique. Les plus importants d'entre eux sont les troubles autosomiques dominants, autosomiques récessifs et liés à l'X, qui présentent un risque de maladie plus élevé que celui associé au risque lié à l'âge. Une condition autosomique dominante comporte un risque d'héritage a priori de 50% lorsqu'un parent est affecté. Une maladie autosomique récessive comporte un risque d'héritage de 25% pour les enfants d'un couple de porteurs en bonne santé. Un trouble récessif lié à l'X comporte un risque de 50% pour le fils d'une mère porteuse.

Des tests génétiques spécifiques, bien que non dépistés, sont actuellement disponibles pour plus de 1000 de ces maladies. Contrairement au diagnostic prénatal cytogénétique basé sur l'âge de la mère, le test génique prénatal n'est pas un test de dépistage. Compte tenu de la spécificité de chaque cas, une planification préalable est essentielle. Deux stratégies différentes sont possibles: les tests génétiques indirects et directs.

Le test génétique direct implique l’identification ou l’exclusion de la ou des mutations pertinentes et suppose la connaissance des mutations existantes chez le patient index.

Les tests génétiques indirects impliquent la démonstration ou l'exclusion du soi-disant haplotype à haut risque chez le fœtus. Les tests génétiques indirects utilisent le principe du lien génétique et nécessitent l'examen de la famille pour rechercher des marqueurs polymorphes dont les allèles sont étroitement associés aux maladies dans cette famille. En théorie, tout ce qui est requis dans une famille informative est le locus du gène en question. L'incertitude diagnostique survient lorsqu'il existe une hétérogénéité dans le locus du gène, c'est-à-dire lorsque des mutations dans différents gènes conduisent à la même maladie. Une incertitude supplémentaire, quoique quantifiable, se produit lorsqu'un gène se recombine avec un marqueur lié. Il est évident que l'interprétation fiable des tests génétiques indirects présuppose que les relations énoncées dans le pedigree sont correctes.

Dans un test de diagnostic prénatal positif, en particulier pour une affection autosomique dominante, il faut garder à l’esprit la possibilité d’une expression variable et d’une pénétrance réduite. L'expressivité variable d'une mutation se produit lorsque le phénotype résultant est plus ou moins fortement exprimé chez différents membres de la même famille.

La pénétrance réduite implique l'expression manquante de la mutation. Dans cette situation, le phénotype peut être normal malgré la mutation. L'expression variable et la pénétrance réduite peuvent être expliquées par des facteurs modificateurs encore largement inconnus. Pour cette raison, il est important de discuter de ces problèmes lors du conseil génétique.

Pour des raisons dictées par le temps et des considérations techniques, un test de génétique moléculaire est généralement effectué dans le contexte de CVS après réaction en chaîne de la polymérase (PCR) pour l'amplification de l'ADN isolé des villosités choriales, avant la réalisation éventuelle d'un séquençage de l'ADN (eBox 5). .

Problèmes de diagnostic dans le diagnostic prénatal cytogénétique

L'analyse chromosomique conventionnelle est incapable de détecter des changements structurels inférieurs aux limites de la résolution optique réalisable. Plus récemment, une nouvelle méthode, Array-CGH (hybridation génomique comparative) a été mise au point pour surmonter cet obstacle. Cela implique une hybridation compétitive de l'ADN de référence et de l'ADN du patient, qui sont marqués, respectivement, avec différents marqueurs fluorescents colorés (rouge et vert) dans un microréseau. Un réseau génomique de ce type permet de fixer des fragments de génome définis dans une formation ressemblant à une matrice, par exemple sur une lame de verre. La co-hybridation de l'ADN de référence et de l'ADN de test permet la détection de pertes et de gains tels que des délétions ou des duplications, via le ratio rouge / vert. Cela permet la détection de microdélétions et de microduplications qui ne peuvent pas être détectées par l'analyse chromosomique conventionnelle. Toutefois, il convient de distinguer les modifications ayant des implications pathologiques des variantes sans nombre de copies sans signification clinique. Il est à prévoir que cette technologie constituera à l'avenir un élément important du diagnostic prénatal, si les microréseaux appropriés pour les questions cliniques pertinentes sont préalablement validés.

L'observation de cellules individuelles ou d'un petit nombre de cellules présentant une aberration chromosomique peut présenter un problème de diagnostic. Une distinction est faite entre les «vraies mosaïques», dans lesquelles des cellules aberrantes sont présentes dans le fœtus ou le placenta seul (mosaïcisme placentaire confiné), et les pseudo-mosaïques, dans lesquelles les cellules aberrantes sont apparues pendant la culture ou sous la forme d'un artefact de préparation. Une classification internationale a été établie pour interpréter de telles constatations et indiquer comment procéder, en tenant compte du chromosome affecté (e8). Par exemple, dans certains cas, une cordocentèse peut être entreprise pour obtenir des éclaircissements supplémentaires sur des mosaïques incertaines après un échantillonnage de villosités choriales (CVS) ou une amniocentèse.

Un autre problème de diagnostic peut survenir lorsqu'une translocation ou une inversion est trouvée. Dans ce cas, il est d'abord important de déterminer si l'anomalie chromosomique provient de l'un des parents ou est survenue de novo. En cas d'héritage, la probabilité d'une augmentation détectable du risque d'anomalie congénitale est faible. Lorsqu'une anomalie, telle qu'une translocation ou une inversion, est survenue de novo, la possibilité de dommages génétiques résultant d'une rupture d'un gène ne peut être exclue. Des estimations de risque empiriquement dérivées sont disponibles pour faciliter l'évaluation de ce risque. La probabilité de maladie ou d'anomalie congénitale est d'environ 6% après une translocation réciproque de novo et d'environ 9, 4% après une inversion de novo. Il est également possible que le diagnostic prénatal cytogénétique révèle un chromosome marqueur. Un chromosome marqueur est un chromosome à structure modifiée dont la composition ne peut pas être déterminée à l'aide de techniques de bandes classiques. Un chromosome marqueur nouvellement apparu est associé à une probabilité de maladie congénitale ou d'anomalie moyenne de 15% (e9). Les techniques spéciales d'hybridation fluorescente in situ (FISH) peuvent modifier cette probabilité. Dans tous les cas, une analyse détaillée des anomalies doit être effectuée dans un centre spécialisé afin de détecter d'éventuelles anomalies. Les limites de l'échographie pour détecter les anomalies doivent être prises en compte.

Les troubles métaboliques héréditaires peuvent dans certains cas être diagnostiqués à partir de villosités choriales ou de cellules amniotiques (10). La condition préalable à cela est que le gène concerné soit exprimé dans ces cellules et que le défaut métabolique ait été détecté dans les fibroblastes (via une biopsie cutanée) chez un patient index de la famille. Certains troubles génétiques sont recherchés directement dans le liquide amniotique (eBox 6).

Contamination des villosités choriales avec des cellules maternelles en tant que source d'erreur dans le diagnostic prénatal des anomalies héréditaires monogénétiques

Si les villosités choriales sont contaminées par des cellules maternelles, un diagnostic erroné est possible. Pour cette raison, ce type de procédure de diagnostic doit toujours être accompagné d’un contrôle de la contamination. Cela implique la caractérisation des allèles en utilisant des répétitions de Shorttandem dans l'ADN maternel et l'ADN provenant du spécimen de biopsie chorionique. Si le spécimen de biopsie chorionique contient deux allèles maternels pour un seul locus, la contamination par des cellules maternelles est évidente. Ceci est une indication pour une procédure répétée.

Conseil génétique dans le diagnostic prénatal

La loi allemande sur les tests génétiques (Gendiagnostikgesetz) du 1er février 2010 stipule que les femmes enceintes doivent bénéficier d'un conseil génétique avant et après les tests de diagnostic prénatal (11). Les domaines suivants devraient être couverts:

Présentation du risque de fond de maladie congénitale et d'anomalie, et de risques individuels accrus (par exemple, augmentation de l'âge de la mère)

Les options et les limites pour le diagnostic génétique prénatal

Maladies possibles pouvant être détectées

Risques associés aux tests pertinents

Zones conflictuelles en rapport avec le diagnostic prénatal

Même la possibilité d'un diagnostic prénatal peut plonger un couple dans des zones conflictuelles. Dans de nombreux cas, le diagnostic prénatal peut rassurer. Cependant, la pathologie ne peut être traitée efficacement par un traitement précoce intra-utérin ou néonatal que dans un petit nombre de cas. La détection d'une maladie ou d'une déficience significative peut être un motif d'interruption de grossesse. Aux termes de l'article 218 a 2 du Code pénal (Strafgesetzbuch, droit pénal allemand), l'interruption de grossesse d'un médecin avec le consentement de la femme enceinte est légale lorsque: „… après examen des conditions de vie présentes et futures de la femme enceinte femme, il est médicalement établi que, pour prévenir tout danger pour la vie ou toute altération grave de la santé physique ou mentale de la mère, ce danger ne peut être évité par aucun autre moyen acceptable pour elle ». Dans ce conflit entre le souhait des parents d'avoir un enfant en bonne santé et la reconnaissance fondamentale de la protection de l'enfant à naître, l'interruption de grossesse consécutive à la découverte d'une maladie ou d'une déficience fœtale grave constitue «une tentative incomplète de mettre fin à un conflit fondamentalement insoluble» (1). .

Le principe de non-directivité doit être appliqué à tous les conseils génétiques, y compris le diagnostic prénatal. Dans ce contexte, il convient de préciser qu'un résultat pathologique n'implique en aucun cas une interruption de grossesse. En plus du conseil génétique dans le cadre du diagnostic prénatal, un conseil psychosocial peut être proposé. Cela peut aider le couple à faire face aux conflits évoqués et à les résoudre, en explorant les conséquences possibles du diagnostic et en offrant un soutien pour faire face aux anomalies graves du fœtus. Ceci est particulièrement recommandé en cas d'anomalie grave. La nouvelle loi sur les conflits liés à la grossesse, entrée en vigueur le 1er janvier 2010, stipule que les femmes envisageant une interruption légale de grossesse doivent recevoir des conseils sur leurs implications psychosociales. De même, la femme doit être informée de son droit à un conseil psychosocial approprié et à d'autres conseils médicaux spécialisés, tels que ceux d'un pédiatre spécialisé. La responsabilité de la communication de ces informations incombe au médecin qui confirme l'indication d'interruption de grossesse. En outre, une «période de réflexion» de trois jours est nécessaire après la communication d'un diagnostic avant que l'indication formelle d'interruption de grossesse puisse être confirmée (eBox 7).

Diagnostic préimplantatoire

Contrairement au diagnostic prénatal, le diagnostic préimplantatoire (PID) est effectué sur des cellules embryonnaires avant l'établissement de la grossesse. Cela nécessite une fécondation in vitro (FIV) ou une injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI). Après la culture de l'embryon jusqu'au stade de 8 cellules, une cellule (blastomère) est généralement prélevée pour une analyse cytogénétique ou génétique.

Les applications de PID sont:

Détection ou exclusion d'une translocation chromosomique déséquilibrée spécifique, lorsqu'un des parents est porteur d'une translocation Robertsonienne ou réciproque.

Détection ou exclusion d'une mutation particulière en présence d'un risque accru de maladie héréditaire monogénétique.

Comme la MIP n'est pas réalisée en Allemagne en raison de la loi allemande sur la protection des embryons, les risques et les avantages de cette méthode ne sont pas abordés dans cet article. Le statut juridique des PID fait actuellement l'objet de nouvelles discussions en Allemagne à la suite d'un récent jugement d'un tribunal.

Le diagnostic du corps polaire est une méthode d'examen préconceptuelle de l'ovocyte qui offre une alternative possible au PID. Cela nécessite une FIV ou ICSI. Le premier corps polaire apparaît après la première division méiotique et contient un génotype haploïde de normalement 23 chromosomes, chaque chromosome comprenant deux chromatides. Le deuxième corps polaire apparaît à la suite de la deuxième division méiotique, chaque chromosome comprenant un seul chromatide. Le premier corps polaire se développe peu avant l'ovulation. Le deuxième corps polaire est disponible 5 à 6 heures après la pénétration des ovocytes par le sperme, et donc après l’ICSI, par exemple. Afin de satisfaire aux exigences de la loi allemande sur la protection des embryons, le diagnostic du corps polaire doit être terminé 20 heures après ICSI, car à ce stade, les pronuclei féminins et masculins ont fusionné et un embryon a été créé.

Le diagnostic de corps polaire peut être utilisé lorsque la femme présente une translocation équilibrée ou une prédisposition à une maladie héréditaire monogénétique. Le diagnostic de corps polaire n’est actuellement proposé que dans quelques centres en Allemagne (e10). Avant la FIV / ICSI, il faut déterminer pour chaque cas si le diagnostic par corps polaire est réalisable. En médecine de la reproduction, on espère que le diagnostic de corps polaire conduira à une augmentation des taux de réussite de l'ICSI, en excluant de la fécondation les ovocytes chromosomiquement aberrants.

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